НАСЛЕ́ДСТВЕННЫЕ БОЛЕ́ЗНИ

НАСЛЕ́ДСТВЕННЫЕ БОЛЕ́ЗНИ, па­то­ло­гич. со­стоя­ния у че­ло­ве­ка, обу­слов­лен­ные ген­ны­ми или хро­мо­сом­ны­ми му­тация­ми. Пер­вые опи­са­ния Н. б. сде­ла­ны в 18 – нач. 19 вв. В 1732 англ. учё­ный Дж. Мей­чин опи­сал вро­ж­дён­ный их­ти­оз, в 1753 П. Л. Мо­пер­тюи – по­ли­дак­ти­лию, в 1803 амер. врач Дж. К. От­то (1774–1844) – ге­мо­фи­лию, в 1872 Дж. Хан­тинг­тон – раз­но­вид­ность хо­реи (бо­лезнь Ген­тинг­то­на). В 1814 англ. врач Дж. Адамс опуб­ли­ко­вал пер­вую клас­си­фи­ка­цию Н. б., в ко­то­рой вы­де­лил груп­пы соб­ствен­но Н. б. и бо­лез­ней с на­следств. пред­рас­по­ло­жен­но­стью. По­сле по­втор­но­го от­кры­тия Мен­де­ля за­ко­нов на­ча­ли ус­та­нав­ли­вать тип на­сле­до­ва­ния опи­сан­ных Н. б. В 1901 англ. врач, один из ос­но­во­по­лож­ни­ков био­хи­мич. ге­не­ти­ки А. Э. Гар­род (1857–1936), вы­ска­зал пред­по­ло­же­ние, что ал­кап­то­ну­рия (на­ру­ше­ние об­ме­на ти­ро­зи­на) на­сле­ду­ет­ся по ау­то­сом­но-ре­цес­сив­но­му ти­пу, что под­твер­дил У. Бэт­сон, ко­то­рый в 1909 опуб­ли­ко­вал спи­сок из­вест­ных к то­му вре­ме­ни Н. б., на­сле­дуе­мых по до­ми­нант­но­му (13), ре­цес­сив­но­му (2) и X-сце­п­лен­но­му (т. е. сце­п­лен­но­му с X-хро­мо­со­мой; 4) ти­пам. Ос­но­ван­ная на этио­ло­гич. прин­ци­пе клас­си­фи­ка­ция Н. б. вклю­ча­ет мо­но­ген­ные, или мен­де­ли­рую­щие (на­сле­дуе­мые по за­ко­нам Мен­де­ля), за­бо­ле­ва­ния; хро­мо­сом­ные син­дро­мы; по­ли­ген­ные (муль­ти­фак­то­ри­аль­ные) за­бо­ле­ва­ния; мо­но­ген­ные за­бо­ле­ва­ния с не­тра­ди­ци­он­ным, от­ли­чаю­щим­ся от мен­де­лев­ско­го ти­пом на­сле­до­ва­ния. К мо­но­ген­ным Н. б. от­но­сят­ся ауто­сом­но-до­ми­нант­ные, ау­то­сом­но-ре­цес­сив­ные, Х-сце­п­лен­ные до­ми­нант­ные, Х-сцеплен­ные ре­цес­сив­ные и Y-сце­п­лен­ные за­бо­ле­ва­ния. Для до­ка­за­тель­ст­ва ау­то­сом­но-до­ми­нант­но­го или ау­то­сом­но-ре­цес­сив­но­го на­сле­до­ва­ния за­бо­ле­ва­ния не­об­хо­ди­мо ис­сле­до­вать дос­та­точ­но боль­шое чис­ло мно­го­дет­ных се­мей. Учи­ты­вая боль­шое чис­ло (неск. ты­сяч) ау­то­сом­но-до­ми­нант­но на­сле­дуе­мых фе­но­ти­пов, при ди­аг­но­сти­ке ау­то­сом­но-до­ми­нант­ных Н. б. не­об­хо­ди­мо иметь в ви­ду сле­дую­щие тре­бо­ва­ния: один из ро­ди­те­лей боль­но­го так­же дол­жен бо­леть этим за­бо­ле­ва­ни­ем; за­бо­ле­ва­ние долж­но встре­чать­ся у лиц обое­го по­ла; по­ло­ви­на де­тей боль­но­го ро­ди­те­ля долж­ны бо­леть этим же за­бо­ле­ва­ни­ем; 50%-ный риск за­бо­ле­ва­ния ос­та­ёт­ся по­сто­ян­ным для ка­ж­до­го по­сле­дую­ще­го ре­бён­ка в се­мье; обя­за­тель­на пе­ре­да­ча бо­лез­ни от от­ца к сы­ну (ис­клю­ча­ет­ся на­сле­до­ва­ние, сце­п­лен­ное с по­лом); у здо­ро­вых по­том­ков боль­но­го все де­ти долж­ны быть здо­ро­вы­ми. По­сколь­ку обыч­но но­вые му­та­ции воз­ни­ка­ют в га­ме­то­ге­не­зе муж­чин, боль­ной с ау­то­сом­но-до­ми­нант­ным за­бо­ле­ва­ни­ем мо­жет быть един­ст­вен­ным боль­ным в се­мье и его шан­сы пе­ре­дать му­та­цию сво­им де­тям бу­дут рав­ны 50%. Ау­то­сом­но-до­ми­нант­но­му на­сле­до­ва­нию мо­жет так­же пре­пят­ст­во­вать мо­заи­цизм за­ро­ды­ше­вых кле­ток, ко­то­рый воз­ни­ка­ет на ран­них ста­ди­ях раз­ви­тия ор­га­низ­ма и яв­ля­ет­ся при­чи­ной по­втор­ных слу­ча­ев ахон­д­ро­пла­зии, не­со­вер­шен­но­го ос­тео­ге­не­за и др. ау­то­сом­но-до­ми­нант­ных за­бо­ле­ва­ний у де­тей здо­ро­вых ро­ди­те­лей. Ау­то­сом­но-ре­цес­сив­ные Н. б., как и ауто­сом­но-до­ми­нант­ные, по­ра­жа­ют все ор­га­ны и функ­цио­наль­ные сис­те­мы ор­га­низ­ма, в свя­зи с чем так­же ха­рак­те­ризу­ют­ся чрез­вы­чай­ным раз­но­об­ра­зи­ем про­яв­ле­ний. Ро­ди­те­ли боль­ных де­тей яв­ля­ют­ся ге­те­ро­зи­гот­ны­ми но­си­те­ля­ми этих бо­лез­ней, но са­ми ос­та­ют­ся кли­ни­че­ски здо­ро­вы­ми. Сег­ре­га­ция ау­то­сом­но-ре­цес­сив­но­го при­зна­ка про­яв­ля­ет­ся в том, что чет­верть де­тей в бра­ке ге­те­ро­зи­гот­ных по этой бо­лез­ни ро­ди­те­лей долж­ны быть го­мо­зи­гот­ны­ми по нор­маль­но­му до­ми­нант­но­му ал­ле­лю, по­ло­ви­на – ге­те­ро­зи­гот­ны­ми и чет­верть – го­мо­зи­гот­ны­ми по му­тант­но­му ал­ле­лю. По­это­му риск по­яв­ле­ния боль­но­го с ау­то­сом­но-ре­цес­сив­ным за­бо­ле­ва­ни­ем в се­мье, в ко­то­рой ро­ди­те­ли яв­ля­ют­ся ге­те­ро­зи­гот­ны­ми но­си­те­ля­ми му­тант­но­го ге­на, со­став­ля­ет 25% и не ме­ня­ет­ся для всех бе­ре­мен­но­стей этой суп­ру­же­ской па­ры. Ро­до­слов­ные боль­ных с ау­то­сом­но-ре­цес­сив­ны­ми за­бо­ле­ва­ния­ми ха­рак­те­ри­зу­ют­ся тем, что их ро­ди­те­ли и все бли­жай­шие род­ст­вен­ни­ки здо­ро­вы, но мо­гут быть боль­ны бра­тья и сё­ст­ры (сиб­сы). Ес­ли та­кие боль­ные всту­па­ют в брак, то их парт­нё­ры обыч­но яв­ля­ют­ся нор­маль­ны­ми го­мо­зи­гот­ны­ми ли­ца­ми, а все де­ти в этом бра­ке бу­дут здо­ро­вы­ми, но в то же вре­мя ге­те­ро­зи­гот­ны­ми но­си­те­ля­ми это­го за­бо­ле­ва­ния. Не­ред­ко в ро­до­слов­ных боль­ных с ау­то­сом­но-ре­цес­сив­ны­ми за­бо­ле­ва­ния­ми их ро­ди­те­ли ока­зы­ва­ют­ся близ­ки­ми род­ствен­ни­ка­ми, в свя­зи с чем для них воз­рас­та­ет ве­ро­ят­ность на­сле­до­ва­ния му­тант­но­го ре­цес­сив­но­го ге­на от од­но­го из об­щих пред­ков.

Из­вест­но ок. 300 ге­нов, ло­ка­ли­зо­ван­ных в Х-хро­мо­со­ме, ко­то­рые вы­зы­ва­ют Х-сце­п­лен­ные до­ми­нант­ные и ре­цес­сив­ные Н. б. Х-сце­п­лен­ны­ми ре­цес­сив­ны­ми за­бо­ле­ва­ния­ми стра­да­ют поч­ти ис­клю­чи­тель­но муж­чи­ны, род­ст­вен­ные друг с дру­гом по ма­те­рин­ской ли­нии. Как по­ка­за­ли ис­сле­до­ва­ния Дж. Б. С. Хол­дей­на (1935), при­мер­но у 30% боль­ных Х-сце­п­лен­ные ре­цес­сив­ные Н. б. (напр., мио­па­тия Дю­ше­на) раз­ви­ва­ют­ся в ре­зуль­та­те вновь воз­ник­ших му­та­ций. У по­ло­ви­ны сы­но­вей жен­щин-но­си­тель­ниц та­кой му­та­ции поя­вят­ся Х-сце­п­лен­ные ре­цес­сив­ные Н. б., а по­ло­ви­на их до­че­рей бу­дут об­ли­гат­ны­ми но­си­тель­ни­ца­ми этих му­та­ций, в то вре­мя как все до­че­ри боль­но­го муж­чи­ны бу­дут их об­ли­гат­ны­ми но­си­тель­ни­ца­ми. Х-сце­п­лен­ные до­ми­нант­ные Н. б. не­мно­го­чис­лен­ны (D-ре­зи­стент­ный ги­по­фос­фа­те­мич. ра­хит, пиг­мент­ный дер­ма­тоз, т. н. incontinentia pigmenti – не­дер­жа­ние пиг­мен­та и др.), ими бо­ле­ют по­ло­ви­на до­че­рей и по­ло­ви­на сы­но­вей боль­ной ма­те­ри. До­ми­нант­ный тип на­сле­до­ва­ния их по­зво­ля­ет ус­та­но­вить ро­до­слов­ная, в ко­то­рой есть боль­ной отец, пе­ре­даю­щий свою Х-хро­мо­сому всем до­че­рям. Y-сце­п­лен­ные Н. б. ред­ки, т. к. на Y-хро­мо­со­ме име­ет­ся лишь не­боль­шое чис­ло ге­нов, осн. часть ко­то­рых от­вет­ст­вен­на за де­тер­ми­на­цию муж­ско­го по­ла и спер­ма­то­ге­нез. При на­сле­до­ва­нии ге­нов и при­зна­ков, сце­п­лен­ных с Y-хро­мо­со­мой (т. н. го­лан­д­ри­че­ское на­сле­до­ва­ние), от от­ца пе­ре­да­ёт­ся толь­ко сы­новь­ям. Вы­де­ля­ют так­же Н. б. с псев­до­ау­то­сом­ным, или час­тич­но сце­п­лен­ным с по­лом, на­сле­до­ва­ни­ем, ко­то­рое осу­ще­ст­в­ля­ет­ся ге­на­ми, рас­по­ло­жен­ны­ми в т. н. псев­до­ау­то­сом­ных об­лас­тях (т. е. на са­мых кон­цах ко­рот­ких плеч) Х- и Y-хро­мо­сом. Эти ге­ны пу­тём крос­син­го­ве­ра мо­гут пе­ре­но­сить­ся из од­ной хро­мо­со­мы в дру­гую, в свя­зи с чем кон­тро­ли­руе­мые ими при­зна­ки в од­ной час­ти ро­до­слов­ной мо­гут вы­гля­деть как Х-сце­п­лен­ные, а в дру­гой – как Y-сце­п­лен­ные. Т. о. на­сле­ду­ет­ся, напр., син­дром Ле­ри – Вей­ля (раз­но­вид­ность на­следств. ди­зо­сто­за – ано­ма­лии раз­ви­тия кос­тей). На­ря­ду с клас­си­фи­ка­ци­ей Н. б. по ти­пу на­сле­до­ва­ния, су­ще­ст­ву­ют и дру­гие, в т. ч. клас­си­фи­ка­ции, ос­но­ван­ные на том, ка­кие ор­га­ны эти бо­лез­ни по­ра­жа­ют. В од­ной из та­ких клас­си­фи­ка­ций все ор­га­ны и сис­те­мы ор­га­низ­ма пред­став­ле­ны 17 ка­те­го­рия­ми бо­лез­ней, из ко­то­рых нев­ро­ло­ги­че­ские и не­она­таль­ные (воз­ни­каю­щие у но­во­рож­дён­ных) за­бо­ле­ва­ния ока­за­лись наи­бо­лее «на­гру­жен­ны­ми» Н. б. То, что не­она­таль­но про­являю­щие­ся Н. б. со­став­ля­ют зна­чит. часть всей на­следств. па­то­ло­гии, объ­яс­ня­ет­ся тем, что в ран­нем раз­ви­тии ор­га­низ­ма не­об­хо­ди­мо уча­стие б. ч. ге­нов ге­но­ма че­ло­ве­ка. При этом зна­чи­тель­но воз­рас­та­ют шан­сы то­го, что му­та­ции боль­шо­го чис­ла ге­нов бу­дут при­во­дить к разл. на­ру­ше­ни­ям он­то­ге­не­за. Из­вест­но неск. ты­сяч на­следств. син­дро­мов, про­яв­ляю­щих­ся обыч­но мно­же­ст­вен­ны­ми по­ро­ка­ми раз­ви­тия. Вы­со­кая час­то­та нев­ро­ло­гич. Н. б. сви­де­тель­ст­ву­ет так­же о том, что в фор­ми­ро­ва­нии и функ­цио­ни­ро­ва­нии нерв­ной сис­те­мы при­ни­ма­ют уча­стие мн. ге­ны и их до­ля, ве­ро­ят­но, боль­ше, чем до­ли ге­нов, не­об­хо­ди­мых для диф­фе­рен­ци­ров­ки и функ­цио­ни­ро­ва­ния др. ор­га­нов. Др. клас­си­фи­ка­ция мо­но­ген­ных Н. б. ба­зи­ру­ет­ся на том, ка­кая из мо­ле­ку­ляр­ных функ­ций (фер­мен­та­тив­ные, струк­тур­ные, свя­зы­ва­ние с нук­леи­но­вы­ми ки­сло­та­ми, транс­порт­ные, мо­тор­ные, ре­гу­ли­рую­щие транс­крип­цию, сиг­наль­ная транс­дук­ция, свя­зы­ва­ние с ли­ган­дом, ша­пе­рон­ная и др.) на­ру­ша­ет­ся в слу­чае му­та­ции в со­от­вет­ст­вую­щем ей ге­не. Ча­ще при­чи­ной на­ру­ше­ния той или иной мо­ле­ку­ляр­ной функ­ции яв­ля­ет­ся де­фект бел­ка, ко­ди­руе­мо­го со­от­вет­ст­вую­щим ге­ном, но ино­гда ею мо­гут быть де­фек­ты разл. клас­сов РНК. Мо­но­ген­ные Н. б. ча­ще встре­ча­ют­ся при му­та­ци­ях в ге­нах фер­мен­тов, бел­ков-транс­пор­тё­ров, струк­тур­ных бел­ков и в ге­нах, ре­гу­ли­рую­щих транс­крип­цию, чем при му­та­ци­ях в ге­нах, ко­ди­рую­щих др. мо­ле­ку­ляр­ные функ­ции. Соз­да­ны так­же клас­си­фи­ка­ции мо­но­ген­ных Н. б., ос­но­ван­ные на на­ру­ше­нии оп­ре­де­лён­ной био­ло­гич. функ­ции – от­ве­та на стресс, транс­пор­та, кле­точ­но­го цик­ла, про­цес­сов раз­ви­тия, ме­та­бо­лиз­ма, под­виж­но­сти кле­ток, меж­кле­точ­ных со­об­ще­ний и др. Од­ним из дос­ти­же­ний мед. ге­не­ти­ки яви­лось вве­де­ние во мно­гих стра­нах об­сле­до­ва­ния всех но­во­ро­ж­дён­ных на ряд Н. б. (фе­нил­ке­то­ну­рия, ги­по­ти­ре­оз, ад­ре­но­ге­ни­таль­ный син­дром и др.), ко­то­рые под­да­ют­ся ле­че­нию при их ран­нем вы­яв­ле­нии. Ны­не раз­ра­бо­та­но па­то­ге­не­тич. ле­че­ние бо­лее 40 Н. б., во мно­гих слу­ча­ях с по­мо­щью т. н. ген­но-ин­же­нер­ных ле­карств. Ге­но­те­ра­пия как ме­тод этио­ло­гич. ле­че­ния Н. б. по­ка не яв­ля­ет­ся дос­та­точ­но эф­фек­тив­ной, за ис­клю­че­ни­ем им­му­но­де­фи­ци­та, обу­слов­лен­но­го не­дос­та­точ­но­стью фер­мен­та аде­но­зин­де­за­ми­на­зы. Ме­то­ды мо­ле­ку­ляр­но-ге­не­ти­че­ской, в т. ч. пре­на­таль­ной ди­аг­но­сти­ки Н. б. раз­ра­бо­та­ны уже бо­лее чем для 500 за­бо­ле­ва­ний. Ны­не из­вест­но св. 4000 мо­но­ген­ных Н. б., чис­ло ко­то­рых, ве­ро­ят­но, воз­рас­тёт при окон­ча­тель­ной оцен­ке функ­ций всех ге­нов. Кро­ме то­го, мо­но­ген­ны­ми мо­гут быть т. н. ми­то­хон­д­ри­аль­ные Н. б., обу­слов­лен­ные му­та­ция­ми ге­нов ми­то­хон­д­ри­аль­ной ДНК, ко­то­рые, од­на­ко, не на­сле­ду­ют­ся по за­ко­нам Мен­де­ля. См. так­же Хро­мо­сом­ные бо­лез­ни.