МЕДИЦИ́НСКАЯ ХИ́МИЯ

МЕДИЦИ́НСКАЯ ХИ́МИЯ, 1) раз­дел ме­ди­ци­ны, по­свя­щён­ный ис­сле­до­ва­нию био­хи­мич. ос­нов па­то­ло­гич. со­стоя­ний и раз­ра­бот­ке ди­аг­но­стич. ана­ли­тич. ме­то­дов; назв. дис­ци­п­ли­ны эк­ви­ва­лент­но англ. сло­во­со­че­та­нию medical chemistry.

2) Раз­дел хи­мии, пред­ме­том ко­то­ро­го яв­ля­ет­ся по­иск и соз­да­ние ле­кар­ст­вен­ных ве­ществ, вы­яв­ле­ние взаи­мо­свя­зи ме­ж­ду строе­ни­ем хи­мич. со­еди­не­ний и их био­ло­гич. ак­тив­но­стью, а так­же ре­ше­ние об­рат­ной за­да­чи: кон­ст­руи­ро­ва­ние мо­ле­ку­ляр­ных струк­тур, об­ла­даю­щих за­дан­ной ак­тив­но­стью; назв. дис­ци­п­ли­ны эк­ви­ва­лент­но англ. сло­во­со­че­та­нию medicinal chemistry и име­ет си­но­ни­мы – ле­кар­ст­вен­ная хи­мия, ди­зайн ле­карств. М. х. сфор­ми­ро­ва­лась на сты­ке ор­га­нич. хи­мии с био­хи­ми­ей, ма­те­ма­тич. хи­ми­ей и фар­ма­ко­ло­ги­ей. Иг­ра­ет роль свое­об­раз­но­го пе­ре­во­дчи­ка фар­ма­ко­ло­гич. и био­хи­мич. ин­фор­ма­ции на язык ор­га­нич. хи­мии, т. е. язык струк­тур­ных фор­мул. Не­об­хо­ди­мость та­ко­го «пе­ре­во­да» обу­слов­ле­на тем, что хи­мио­те­ра­пев­тич. за­да­ча фор­му­ли­ру­ет­ся смеж­ны­ми дис­ци­п­ли­на­ми на др. язы­ке (напр., как по­треб­ность в про­ти­во­ви­рус­ном или обез­бо­ли­ваю­щем пре­па­ра­те). Осн. за­да­чей ис­сле­до­ва­ний М. х. яв­ля­ет­ся соз­да­ние мо­ле­ку­ляр­ной струк­ту­ры по­тен­ци­аль­но­го ле­кар­ст­вен­но­го ве­ще­ст­ва или хи­мич. со­еди­не­ния с за­дан­ным ти­пом био­ло­гич. ак­тив­но­сти. В рам­ках этих ис­сле­до­ва­ний рас­смат­ри­ва­ют­ся так­же во­про­сы мо­ди­фи­ци­ро­ва­ния струк­ту­ры уже из­вест­ных и об­ла­даю­щих нуж­ной ак­тив­но­стью со­еди­не­ний с це­лью оп­ти­ми­за­ции их свойств, напр. по­вы­ше­ния се­лек­тив­но­сти, улуч­ше­ния фар­ма­ко­ки­не­тич. ха­рак­те­ри­стик и т. п.

М. х. как са­мо­сто­ят. хи­мич. дис­ци­п­ли­на сфор­ми­ро­ва­лась толь­ко в 20 в. В кон. 1900-х – нач. 1910-х гг. П. Эр­лих про­вёл сис­те­ма­тич. ис­сле­до­ва­ния по син­те­зу боль­шо­го ко­ли­че­ст­ва ор­га­нич. со­еди­не­ний с за­ра­нее за­дан­ной (про­ти­во­си­фи­ли­ти­че­ской) ак­тив­но­стью и пред­ло­жил свою кон­цеп­цию хи­мио­те­ра­пии. Сущ­ность кон­цеп­ции Эр­ли­ха сво­ди­лась к то­му, что для по­лу­че­ния ле­чеб­но­го эф­фек­та не­об­хо­ди­мо вве­де­ние в ор­га­низм ве­ще­ст­ва («ма­ги­че­ской пу­ли»), мак­си­маль­но точ­но воз­дей­ст­вую­ще­го на оп­ре­де­лён­ную мо­ле­ку­ляр­ную ми­шень. Для дос­ти­же­ния пол­но­го со­от­вет­ст­вия ме­ж­ду ми­ше­нью и ве­ще­ст­вом пред­по­ла­га­лась не­об­хо­ди­мость струк­тур­но­го мо­ди­фи­ци­ро­ва­ния по­след­не­го. Пы­та­ясь до­бить­ся та­ко­го со­от­вет­ст­вия, хи­ми­ки-ор­га­ни­ки и фар­ма­ко­ло­ги соз­да­ли к 1960-м гг. мно­гие ты­ся­чи со­еди­не­ний, в осн. ана­ло­гов слу­чай­но най­ден­ных ле­карств (напр., суль­фа­мид­ных пре­па­ра­тов). Од­на­ко по­дав­ляю­щее боль­шин­ст­во по­доб­ных ра­бот бы­ло сде­ла­но «всле­пую», ме­то­дом «проб и оши­бок», ко­гда ис­сле­до­ва­те­ли в зна­чит. сте­пе­ни про­из­воль­но за­ме­ня­ли в со­еди­не­нии од­ни хи­мич. груп­пы дру­ги­ми. Во 2-й пол. 20 в. про­изош­ли гло­баль­ные из­ме­не­ния, по­вли­яв­шие на об­щую ме­то­до­ло­гию по­ис­ка ле­кар­ст­вен­ных ве­ществ. С од­ной сто­ро­ны, в ре­зуль­та­те дос­ти­жений био­ор­га­нич. хи­мии и мо­ле­ку­ляр­ной био­ло­гии (в осн. бла­го­да­ря ус­та­нов­ле­нию струк­тур слож­ных бел­ко­вых мо­ле­кул ме­то­дом рент­ге­но­ст­рук­тур­но­го ана­ли­за) поя­ви­лись дан­ные о про­стран­ст­вен­ном строе­нии мно­гих био­ло­гич. ми­ше­ней дей­ст­вия ле­карств в ор­га­низ­ме. С дру­гой сто­ро­ны, про­ник­но­ве­ние ком­пь­ю­тер­ных ме­то­дов в ор­га­нич. хи­мию при­ве­ло к бур­но­му раз­ви­тию ме­то­дов рас­чё­та струк­ту­ры мо­ле­кул (гео­мет­рии и кон­фор­ма­ций, за­ря­дов и карт элек­тро­ста­тич. по­тен­циа­ла, мо­ле­ку­ляр­ных ор­би­та­лей, то­по­ло­гич. ин­дек­сов), в ре­зуль­та­те че­го ко­ли­че­ст­вен­ное опи­са­ние струк­тур­ных осо­бен­но­стей да­же очень слож­ных мо­ле­кул ста­ло обыч­ным ин­ст­ру­мен­том хи­ми­ка-ор­га­ни­ка. В сер. 1960-х гг. был соз­дан (ра­бо­ты амер. хи­ми­ка К. Ган­ча и др.) ма­те­ма­тич. ап­па­рат для опи­са­ния ко­ли­че­ст­вен­ных со­от­но­ше­ний струк­ту­ра – свой­ст­ва (QSAR), по­зво­ляю­щий за­ра­нее пред­ска­зы­вать струк­ту­ры с по­тен­ци­аль­ной ак­тив­но­стью и со­кра­щать чис­ло син­те­зи­руе­мых со­еди­не­ний. Всё это за­ло­жи­ло ме­то­до­ло­гич. ос­но­ву для ис­поль­зо­ва­ния ра­цио­наль­ных под­хо­дов в соз­да­нии ле­кар­ст­вен­ных ве­ществ, и к нач. 1970-х гг. сфор­ми­ро­ва­лась М. х. с её по­ня­тий­ным ап­па­ра­том.

В рам­ках совр. М. х. про­цесс соз­да­ния ле­кар­ст­ва обыч­но на­чи­на­ет­ся с вы­бо­ра его мо­ле­ку­ляр­ной ми­ше­ни (ре­цеп­то­ра, фер­мен­та, транс­порт­ной сис­те­мы и т. д.). Да­лее сле­ду­ет ста­дия ди­зай­на, ко­то­рая вклю­ча­ет в се­бя иден­ти­фи­ка­цию но­во­го био­ло­ги­че­ски ак­тив­но­го со­еди­не­ния-ли­де­ра, об­ла­даю­ще­го же­лае­мой, но не­оп­ти­ми­зи­ро­ван­ной ак­тив­но­стью, и его по­сле­дую­щую оп­ти­ми­за­цию для пре­вра­ще­ния в кли­ни­че­ски ис­поль­зуе­мое ле­кар­ст­вен­ное сред­ст­во. Со­еди­не­ние-ли­дер мо­жет быть най­де­но слу­чай­ным об­ра­зом ли­бо вы­бра­но из из­вест­ных ле­карств (напр., с це­лью раз­ра­бот­ки не ос­нов­но­го, а по­боч­но­го свой­ст­ва) или из из­вест­ных эн­до­ген­ных – вы­ра­ба­ты­вае­мых ор­га­низ­мом – ве­ществ (суб­стра­тов фер­мен­тов, ней­ро­ме­диа­то­ров, гор­мо­нов и др.). Но, как пра­ви­ло, со­еди­не­ние-ли­дер на­хо­дят с по­мо­щью двух осн. стра­те­гий. Од­на из них – сис­те­ма­тич. скри­нинг (см. в ст. Ком­би­на­тор­ная хи­мия) – пред­став­ля­ет со­бой од­но­вре­мен­ный ав­то­ма­ти­зи­р. и ми­ниа­тю­ри­зо­ван­ный ана­лиз вне ор­га­низ­ма не­сколь­ких со­тен или ты­сяч со­еди­не­ний в од­ном или мно­гих био­ло­гич. тес­тах. Ис­точ­ни­ка­ми мо­ле­кул для тес­ти­ро­ва­ния мо­гут быть как при­род­ные со­еди­не­ния, так и кол­лек­ции син­те­зи­ро­ван­ных ор­га­нич. мо­ле­кул. Раз­ви­тие ме­то­дов скри­нин­га при­ве­ло к фор­ми­ро­ва­нию но­во­го на­прав­ле­ния в ор­га­нич. хи­мии – ком­би­на­тор­но­го син­те­за или син­те­за ком­би­на­тор­ных биб­лио­тек, т. е. по­лу­че­ния боль­ших мас­си­вов ор­га­нич. со­еди­не­ний из од­но­тип­ных струк­тур­ных фраг­мен­тов. С нач. 2000-х гг. для по­ис­ка со­еди­не­ний-ли­де­ров при­ме­ня­ет­ся ме­тод вир­ту­аль­но­го скри­нин­га, в ко­то­ром ис­поль­зу­ют не ре­аль­ные, а вир­ту­аль­ные со­еди­не­ния – хи­мич. струк­ту­ры. Вто­рая стра­те­гия иден­ти­фи­ка­ции со­еди­не­ния-ли­де­ра – струк­тур­но обос­но­ван­ный ди­зайн – за­клю­ча­ет­ся в «ра­цио­наль­ном» кон­ст­руи­ро­ва­нии это­го со­еди­не­ния, ос­но­вы­ва­ясь на ин­фор­ма­ции о про­стран­ст­вен­ном строе­нии мо­ле­ку­лы-ми­ше­ни. В этом слу­чае при­ме­ня­ет­ся ком­пь­ю­тер­ное со­вме­ще­ние по­лос­ти мо­ле­ку­лы ми­ше­ни и разл. ги­по­те­ти­че­ских ма­лых мо­ле­кул как для дос­ти­же­ния макс. со­вме­ще­ния раз­ме­ров мо­ле­ку­лы с раз­ме­ром по­лос­ти, так и с це­лью мак­си­ми­за­ции вза­им­но­го свя­зы­ва­ния. Оп­ти­маль­ная по раз­ме­рам и энер­гии свя­зы­ва­ния с ми­ше­нью скон­ст­руи­ро­ван­ная мо­ле­ку­ла и вы­би­ра­ет­ся в ка­че­ст­ве со­еди­не­ния-ли­де­ра (см. так­же Мо­ле­ку­ляр­ный ди­зайн).

Сле­дую­щая ста­дия ис­сле­до­ва­ния – оп­ти­ми­за­ция со­еди­не­ния-ли­де­ра – со­сто­ит обыч­но в хи­мич. мо­ди­фи­ци­ро­ва­нии струк­ту­ры най­ден­но­го со­еди­не­ния с це­лью по­вы­ше­ния его ак­тив­но­сти и улуч­ше­ния се­лек­тив­но­сти воз­дей­ст­вия на мо­ле­ку­ляр­ную ми­шень в ор­га­низ­ме. Как пра­ви­ло, на этой ста­дии осу­ще­ст­в­ля­ет­ся син­тез зна­чит. чис­ла струк­тур­ных ана­ло­гов со­еди­не­ния-ли­де­ра. При­ме­ня­ют­ся та­кие ме­то­ды, как ог­ра­ни­че­ние кон­фор­мац. под­виж­но­сти мо­ле­ку­лы-ли­де­ра, изо­сте­рич. за­ме­на (за­ме­на ато­мов или групп на ана­ло­гич­ные по раз­ме­ру и ва­лент­но­сти), био­изо­сте­рич. за­ме­на (ис­поль­зо­ва­ние струк­тур­ных мо­ди­фи­ка­ций, со­хра­няю­щих био­ло­гич. ак­тив­ность) и др. С це­лью со­кра­ще­ния чис­ла син­те­зи­руе­мых ана­ло­гов в М. х. ши­ро­ко при­ме­ня­ет­ся ком­пь­ю­тер­ное мо­де­ли­ро­ва­ние, в т. ч. ме­то­ды QSAR. Оп­ти­ми­за­ция мо­жет быть на­прав­ле­на и на улуч­ше­ние фар­ма­ко­ки­не­тич. свойств со­еди­не­ния-ли­де­ра или удоб­ст­во его кли­нич. ис­поль­зо­ва­ния (по­вы­ше­ние рас­тво­ри­мо­сти, уве­ли­че­ние хи­мич. ста­биль­но­сти и т. п.). В этом слу­чае, по­ми­мо хи­мич. мо­ди­фи­ци­ро­ва­ния струк­ту­ры, ис­поль­зу­ют­ся спе­ци­фич. при­ё­мы М. х., та­кие как соз­да­ние про­ле­карств (ве­ществ, пре­тер­пе­ваю­щих пе­ред фар­ма­ко­ло­гич. дей­ст­ви­ем био­транс­фор­ма­цию), пеп­ти­до­ми­ме­ти­ков (со­еди­не­ний, со­дер­жа­щих не­пеп­тид­ные струк­тур­ные эле­мен­ты, но про­яв­ляю­щих био­ло­гич. ак­тив­ность ли­бо ана­ло­гич­ную, ли­бо про­ти­во­по­лож­ную со­от­вет­ст­вую­ще­му при­род­но­му пеп­ти­ду) и др.

М. х. иг­ра­ет очень важ­ную роль в слож­ном и дли­тель­ном (ок. 10–15 лет) про­цес­се раз­ра­бот­ки ле­кар­ст­вен­но­го пре­па­ра­та. Толь­ко на эта­пе ди­зай­на струк­ту­ры мо­ле­ку­лы воз­мож­но за­мет­ное со­кра­ще­ние за­тра­чи­вае­мо­го на эту раз­ра­бот­ку вре­ме­ни (в от­ли­чие, напр., от ста­дии кли­нич. ис­пы­та­ний). Вре­менны́е же за­тра­ты тем мень­ше, чем боль­ше ра­цио­наль­ных под­хо­дов ис­поль­зу­ет­ся в про­цес­се соз­да­ния струк­ту­ры. По­пыт­ки рас­ши­ре­ния кру­га та­ких под­хо­дов при­вле­ка­ют вни­ма­ние всё боль­ше­го чис­ла хи­ми­ков-ор­га­ни­ков, по­это­му М. х. раз­ви­ва­ет­ся очень бы­ст­ры­ми тем­па­ми.