КОМБИНАТО́РНАЯ ХИ́МИЯ

КОМБИНАТО́РНАЯ ХИ́МИЯ (со­че­та­тель­ная хи­мия), ме­то­до­ло­гия хи­ми­че­ско­го (в пер­вую оче­редь, ор­га­ни­че­ско­го) син­те­за, имею­щая сво­ей це­лью син­тез боль­шо­го мас­си­ва од­но­тип­ных хи­мич. со­еди­не­ний (ком­би­на­тор­ных биб­лио­тек) наи­бо­лее бы­ст­рым и эко­но­мич­ным спо­со­бом, ис­поль­зуя спе­ци­фи­че­ские под­хо­ды и тех­но­ло­гии. Не­об­хо­ди­мость син­те­за об­шир­ных ком­би­на­тор­ных биб­лио­тек воз­ник­ла в 1990-х гг. и бы­ла про­дик­то­ва­на за­про­са­ми тех об­лас­тей пром-сти, где по­иск ве­ществ с по­лез­ны­ми свой­ст­ва­ми не­ред­ко эф­фек­тив­нее вес­ти пу­тём эм­пи­ри­че­ско­го пе­ре­бо­ра (тес­ти­ро­ва­ния) свойств на боль­ших вы­бор­ках од­но­тип­ных со­еди­не­ний. Ос­но­вой для раз­ра­бот­ки но­во­го на­прав­ле­ния хи­мич. син­те­за по­слу­жил пред­ло­жен­ный в нач. 1960-х гг. Р. Мер­ри­фил­дом твер­до­фаз­ный пеп­тид­ный син­тез (Но­бе­лев­ская пр., 1984). Осо­бен­но ин­тен­сив­но ме­то­ды К. х. при­ме­ня­ют­ся в фар­ма­цев­ти­ке (ди­зайн но­вых ле­кар­ствен­ных средств), при по­ис­ке эф­фек­тив­ных ка­та­ли­за­то­ров (по­ли­ме­ри­за­ции и пр.), ди­зай­не на­но­ма­те­риа­лов. Для тес­ти­ро­ва­ния ком­би­на­тор­ных биб­лио­тек раз­ра­бо­та­ны ав­то­ма­ти­зир. сис­те­мы-ро­бо­ты, про­из­во­ди­тель­ность ко­то­рых дос­ти­га­ет 100 тыс. об­раз­цов в день (т. н. вы­со­ко­про­из­во­ди­тель­ный скри­нинг; от англ. screening – про­сеи­ва­ние).

На прак­ти­ке К. х. пред­став­ля­ет со­бой со­во­куп­ность приё­мов и ме­то­дов ком­бини­ро­ва­ния мно­го­об­раз­ных ис­ход­ных хи­мич. реа­ген­тов для по­лу­че­ния как мож­но бо­лее раз­но­об­раз­ных мас­си­вов хи­мич. про­дук­тов пу­тём про­ве­де­ния де­сят­ков, со­тен, а ино­гда и ты­сяч па­рал­лель­ных хи­мич. пре­вра­ще­ний с об­ра­зо­ва­ни­ем ог­ром­но­го чис­ла ко­неч­ных про­дук­тов. К. х. ре­ша­ет за­да­чи, ред­ко воз­ни­кав­шие в клас­сич. хи­мич. син­те­зе, а имен­но – бы­ст­ро син­те­зи­ро­вать мно­го ве­ществ, как пра­ви­ло, слож­ных по струк­ту­ре и дос­та­точ­но чис­тых. Раз­ра­бот­ка но­вых эко­но­мич­ных и ско­ро­ст­ных тех­но­ло­гий па­рал­лель­но­го син­те­за и па­рал­лель­ной очи­ст­ки ве­ществ дос­ти­га­ет­ся раз­но­об­раз­ны­ми пу­тя­ми. Вме­сто стан­дарт­но­го жид­ко­фаз­но­го син­те­за (од­но ве­ще­ст­во в од­ном со­су­де за один при­ём) ста­вит­ся мно­же­ст­во син­те­зов (напр., в пла­сти­ко­вой плаш­ке с мно­же­ст­вом яче­ек, ку­да ве­ще­ст­ва вно­сят мно­го­ка­наль­ны­ми пи­пет­ка­ми). Вме­сто ки­пя­че­ния с об­рат­ным хо­ло­диль­ни­ком ис­поль­зу­ют на­гре­ва­ние мно­же­ст­ва гер­ме­тич­ных кап­сул (в ячеи­стом тер­мо­ста­те или СВЧ-пе­чи). Для фильт­ро­ва­ния мно­же­ст­ва ве­ществ ис­поль­зу­ют «со­су­ды-фильт­ры» (напр., плаш­ки с по­рис­тым дном). Упа­ри­ва­ние осу­ще­ст­в­ля­ют ва­ку­ум­ным вы­мо­ра­жи­ва­ни­ем рас­тво­ри­те­ля из цен­три­фу­ги­руе­мых (для пре­дот­вра­ще­ния вспе­ни­ва­ния) пла­шек. Для очи­ст­ки ис­поль­зу­ют ме­то­ды па­рал­лель­ной хро­ма­то­гра­фии, объ­еди­няя в бло­ки мно­же­ст­во хро­ма­то­гра­фич. ко­ло­нок. В ме­то­дах жид­ко­фаз­ной К. х. ста­ра­ют­ся ис­поль­зо­вать лишь те ре­ак­ции, ко­то­рые про­те­ка­ют с вы­со­ки­ми вы­хо­да­ми и тре­бу­ют ми­ним. уси­лий по очи­ст­ке ве­ществ. Для дос­ти­же­ния боль­ше­го раз­но­об­ра­зия про­дук­тов обыч­ные двух­ком­по­нент­ные ре­ак­ции за­ме­ня­ют на мно­го­ком­по­нент­ные.

Мощ­ной тех­но­ло­ги­ей К. х. яв­ля­ет­ся твер­до­фаз­ный син­тез – про­ве­де­ние ре­ак­ций на мо­ди­фи­ци­ро­ван­ной по­ли­мер­ной под­лож­ке. В этом слу­чае слож­ная мо­ле­ку­ла (напр., по­ли­пеп­тид тре­буе­мой по­сле­до­ва­тель­но­сти или слож­ное ге­те­ро­цик­ли­че­ское со­еди­не­ние) им­мо­би­ли­зу­ет­ся («на­ра­щи­ва­ет­ся») на по­верх­ность по­ли­ме­ра в хо­де по­сле­до­ва­тель­но­сти ре­ак­ций, а за­тем, на за­клю­чи­тель­ном эта­пе, от­ще­п­ля­ет­ся с твёр­дой под­лож­ки вслед­ст­вие к.-л. хи­мич. пре­вра­ще­ний. По­э­то­му ре­ак­ции мож­но про­во­дить при боль­шом из­быт­ке реа­ген­та, от­мы­вая по­след­ний от по­ли­ме­ра с це­ле­вым ве­ще­ст­вом и сво­дя син­тез к прин­ци­пу «чай­но­го па­ке­ти­ка» (по­рис­тые па­ке­ты с гра­ну­ла­ми по­ли­ме­ра по­сле­до­ва­тель­но по­ме­ща­ют в ста­кан­чи­ки с реа­ген­та­ми). Но­вой тех­но­ло­ги­ей яв­ля­ет­ся за­ме­на твёр­дых по­ли­ме­ров на пер­фто­ри­ро­ван­ные жид­ко­сти (не сме­ши­ваю­щие­ся с во­дой и стан­дарт­ны­ми рас­тво­ри­те­ля­ми). Для им­мо­би­ли­за­ции (пе­ре­во­да ве­ще­ст­ва в пер­фто­ри­ро­ван­ную фа­зу) к мо­ле­ку­ле ис­ход­но­го реа­ген­та при­сое­ди­ня­ют про­тя­жён­ный пер­фто­рал­киль­ный фраг­мент. Это по­зво­ля­ет про­во­дить син­тез в эмуль­си­ях с по­сле­дую­щим раз­де­ле­ни­ем жид­ких фаз.

Ком­би­ни­ро­ван­ным ме­то­дом К. х. яв­ля­ет­ся ис­поль­зо­ва­ние твер­до­фаз­ных реа­ген­тов (окис­ли­тель, ки­сло­та, ос­но­ва­ние им­мо­би­ли­зо­ва­ны на по­ли­ме­ре). Из­бы­ток твёр­до­го реа­ген­та вно­сят в рас­тво­ры ве­ществ, а за­тем от­де­ля­ют фильт­ро­ва­ни­ем. Дру­гим приё­мом яв­ля­ет­ся ис­поль­зо­ва­ние т. н. ска­венд­же­ров (от англ. scavenger – му­сор­щик) – в рас­твор вно­сят мо­ди­фи­ци­ро­ван­ный по­ли­мер, ко­то­рый се­лек­тив­но уда­ля­ет из ре­ак­ци­он­ной сме­си не­нуж­ный реа­гент, взя­тый в из­быт­ке. Всё ши­ре ис­поль­зу­ют­ся про­грам­ми­руе­мые пром. ро­бо­ты, вы­пол­няю­щие по­сле­до­ва­тель­ность ру­тин­ных од­но­об­раз­ных про­це­дур по вы­де­ле­нию и очи­ст­ке ве­ществ (ав­то­ма­тич. син­те­за­то­ры).

Эф­фек­тив­ность ис­поль­зо­ва­ния К. х. до­ка­за­на на при­ме­рах об­на­ру­же­ния но­вых ле­кар­ст­вен­ных пре­па­ра­тов и ка­та­ли­за­то­ров.