МУТАГЕНЕ́З

МУТАГЕНЕ́З (от му­та­ции и греч. γένεσις – ро­ж­де­ние, про­ис­хо­ж­де­ние), про­цесс воз­ник­но­ве­ния на­след­ст­вен­ных из­ме­не­ний ор­га­низ­ма – му­та­ций. Са­мо­про­из­воль­ный М., про­ис­хо­дя­щий в ес­теств. ус­ло­ви­ях, на­зы­ва­ет­ся спон­тан­ным, М., вы­зван­ный ис­кусств. воз­дей­ст­ви­ем му­та­ге­нов, – ин­ду­ци­ро­ван­ным.

Осн. при­чи­на­ми, обу­слов­ли­ваю­щи­ми спон­тан­ный М., яв­ля­ют­ся: ошиб­ки, со­вер­шае­мые фер­мен­том ДНК-по­ли­ме­ра­зой в хо­де ре­п­ли­ка­ции ДНК, ко­то­рые при­во­дят к му­та­ци­ям ти­па за­мен азо­тистых ос­но­ва­ний; спон­тан­ные по­вре­ж­де­ния ДНК (ча­ще ут­ра­та пу­ри­но­вых ос­но­ва­ний) в про­цес­се нор­маль­ной жиз­не­дея­тель­но­сти клет­ки (за 20-ча­со­вой пе­ри­од цик­ла де­ле­ния в ДНК клет­ки мле­ко­пи­таю­ще­го вы­па­да­ют ок. 10⁴ пу­ри­но­вых ос­но­ва­ний); на­ру­ше­ния ре­п­ли­ка­ции ДНК в уча­ст­ках, со­дер­жа­щих по­вто­ры од­но­го или не­сколь­ких нук­лео­ти­дов. При ре­п­ли­ка­ции та­ких уча­ст­ков ис­ход­ная и вновь син­те­зи­руе­мая це­пи ДНК спо­соб­ны «сколь­зить» от­но­си­тель­но друг дру­га, что мо­жет при­вес­ти ли­бо к вы­па­де­нию, ли­бо к встав­ке лиш­них пар нук­лео­ти­дов. У че­ло­ве­ка, напр., ряд ге­нов со­дер­жат груп­пы тан­дем­ных три­нук­лео­тид­ных по­вто­ров (т. н. мик­ро­са­тел­лит­ные по­вто­ры). Вы­зы­вае­мые ими на­ру­ше­ния ре­п­ли­ка­ции ДНК при­во­дят к разл. на­след­ст­вен­ным за­бо­ле­ва­ни­ям, на­зы­вае­мым син­дро­ма­ми экс­пан­сии три­нук­ле­о­тид­ных по­вто­ров. Так, хо­рея Хан­тинг­то­на вы­зва­на уве­ли­че­ни­ем чис­ла ко­пий три­нук­ле­о­ти­да CAG (обо­зна­че­ния см. в ст. Ге­не­ти­че­ский код) в ге­не $HD$ до 40 и бо­лее (при нор­ме ок. 20 у здо­ровых лю­дей). Тра­ди­ци­он­но в ка­че­ст­ве при­чи­ны спон­тан­но­го М. рас­смат­ри­ва­ют так­же встраи­ва­ние в ДНК мо­биль­ных ге­не­ти­че­ских эле­мен­тов, на­ру­шаю­щих нук­лео­тид­ную по­сле­до­ва­тель­ность в уча­ст­ке встраи­ва­ния.

Ме­ха­низм ин­ду­ци­ро­ван­но­го М. за­ви­сит от при­ро­ды му­та­ге­нов, ко­то­рые мо­гут воз­дей­ст­во­вать на ДНК пу­тём за­ме­ны или мо­ди­фи­ка­ции азо­ти­стых ос­но­ва­ний, а так­же вы­зы­вать пер­вич­ные (пред­му­та­ци­он­ные) по­вре­ж­де­ния, пре­вра­щаю­щие­ся в му­та­ции в про­цес­се не­то­ж­де­ст­вен­ной ре­па­ра­ции ДНК. За­ме­ну азо­ти­стых ос­но­ва­ний вы­зы­ва­ют му­та­ге­ны, имею­щие струк­ту­ру, сход­ную с нор­маль­ны­ми азо­ти­сты­ми ос­но­ва­ния­ми ДНК, – ана­ло­ги азо­ти­стых ос­но­ва­ний. В про­цес­се ре­п­ли­ка­ции по­след­ние мо­гут вклю­чать­ся в ДНК вме­сто обыч­ных ос­но­ва­ний. В нор­ме в ДНК все азо­ти­стые ос­но­ва­ния мо­гут на­хо­дить­ся в не­сколь­ких тау­то­мер­ных фор­мах, спо­соб­ных к вза­им­ным пе­ре­хо­дам; ча­ще при­сут­ству­ют ке­то­фор­мы, а ими­но- и еноль­ные фор­мы воз­ни­ка­ют ред­ко. Ана­ло­ги ос­нова­ний, как пра­ви­ло, фор­ми­ру­ют две по­след­ние фор­мы. При ре­п­ли­ка­ции ос­но­ва­ния в ими­но- и еноль­ной фор­мах склон­ны фор­ми­ро­вать па­ры с «не­пра­виль­ным» ос­но­ва­ни­ем, что при по­сле­дую­щей ре­п­ли­ка­ции при­ве­дёт к по­яв­лению му­та­ций. Напр., ана­лог ти­ми­на 5-бро­му­ра­цил в ке­то­фор­ме спа­ри­ва­ет­ся, по­доб­но ти­ми­ну, с аде­ни­ном, а в час­той для не­го еноль­ной фор­ме – с гуа­ни­ном. В ре­зуль­та­те про­ис­хо­дит то­чеч­ная му­та­ция (тран­зи­ция $\ce{TA→CG}$).

Мо­ди­фи­ка­ция азо­ти­стых ос­но­ва­ний так­же мо­жет при­во­дить к из­ме­не­нию спе­ци­фич­но­сти их спа­ри­ва­ния. Напр., под дей­ст­ви­ем ал­ки­ли­рую­щих аген­тов этил­ме­тан­суль­фо­на­та и нит­ро­зо­гуа­ни­ди­на, от­но­ся­щих­ся к наи­бо­лее силь­ным му­та­ге­нам, в ДНК воз­ни­ка­ют $\ce{O}$-6-ал­кил­гуа­нин, ко­то­рый, вме­сто ци­то­зи­на, не­пра­виль­но спа­ри­ва­ет­ся с ти­ми­ном (тран­зи­ция $\ce{GC→AT}$), и $\ce{O}$-4-ал­кил­ти­мин, оши­боч­но спа­ри­ваю­щий­ся с «не­пра­виль­ным» ос­но­ва­ни­ем гуа­ни­ном (тран­зи­ция $\ce{AT→GC}$). Тот же тип из­ме­не­ний вы­зы­ва­ет азо­ти­стая ки­сло­та, ко­то­рая пу­тём де­за­ми­ни­ро­ва­ния осу­ще­ст­в­ля­ет пре­вра­ще­ние ци­то­зи­на в ура­цил, спа­ри­ваю­щий­ся не с гуа­ни­ном, а с аде­ни­ном. К со­еди­не­ни­ям, мо­ди­фи­ци­рую­щим ДНК, от­но­сят­ся и т. н. ин­тер­ка­ли­рую­щие аген­ты (проф­ла­вин, ак­ри­ди­но­вый оран­же­вый, бро­ми­стый эти­дий и др.). Бла­го­да­ря пло­ской фор­ме сво­их мо­ле­кул, они спо­соб­ны вне­дрять­ся в ду­п­лекс ДНК ме­ж­ду со­сед­ни­ми ос­но­ва­ния­ми и уве­ли­чи­вать рас­стоя­ние ме­ж­ду ни­ми в 2 раза. В ре­зуль­та­те мо­гут про­ис­хо­дить встав­ки или вы­па­де­ния пар нук­лео­ти­дов пред­по­ло­жи­тель­но за счёт не­рав­но­го крос­син­го­ве­ра с ин­такт­ной ДНК или на­ру­ше­ния ре­п­ли­ка­ции та­ких струк­тур.

Боль­шин­ст­во му­та­ге­нов вы­зы­ва­ют в ДНК пред­му­та­ци­он­ные по­вре­ж­де­ния. Наи­бо­лее су­ще­ст­вен­ные из них по­вре­ж­де­ния в ДНК под дей­ст­ви­ем ио­ни­зи­рую­ще­го из­лу­че­ния – раз­ры­вы од­ной или обе­их це­пей (дву­ни­те­вые раз­ры­вы ДНК). Ре­па­ра­ция ДНК с дву­ни­те­вы­ми раз­ры­ва­ми при уча­стии не­го­мо­ло­гич­ной ре­ком­би­на­ции, ха­рак­тер­ной для кле­ток выс­ших эу­ка­ри­от, яв­ля­ет­ся од­ним из ис­точ­ни­ков хро­мо­сом­ных пе­ре­стро­ек. УФ-лу­чи вы­зы­ва­ют раз­но­об­раз­ные по­вре­ж­де­ния ДНК, наи­бо­лее му­та­ген­ны­ми из ко­то­рых яв­ля­ют­ся об­ра­зо­ва­ния цик­ло­бу­та­но­вых ди­ме­ров пи­ри­ми­ди­но­вых ос­но­ва­ний и т. н. 6–4-фо­то­про­дук­тов, фор­ми­руе­мых пу­тём об­ра­зо­ва­ния ко­ва­лент­ных свя­зей ме­ж­ду 4-м и 6-м уг­ле­род­ны­ми ато­ма­ми со­сед­них пи­ри­ми­ди­но­вых ос­но­ва­ний в це­пи ДНК. Не­ко­то­рые му­та­ге­ны на­ру­ша­ют ап­па­рат кле­точ­но­го де­ле­ния, след­ст­ви­ем че­го яв­ля­ют­ся на­ру­ше­ния в рас­хо­ж­де­нии хро­мо­сом ме­ж­ду до­чер­ни­ми клет­ка­ми, при­во­дя­щие к ге­ном­ным му­та­ци­ям.

Раз­ра­бот­ка ме­то­дов ин­ду­ци­ро­ван­но­го М. зна­чи­тель­но по­вы­си­ла воз­мож­но­сти се­лек­ции. С по­мо­щью ра­диа­ци­он­но­го и хи­мич. му­та­ге­не­за бы­ли вы­ве­де­ны но­вые вы­со­ко­уро­жай­ные сор­та мно­гих с.-х. рас­те­ний и цен­ные штам­мы мик­ро­ор­га­низ­мов, ис­поль­зуе­мых в био­тех­но­ло­гии.