Ацети́лсалици́ловая кислота́ (англ. Acetylsalicylic acid, лат. Acidum acetylsalicylicum), аспирин (Aspirin), старейшее синтетическое лекарственное средство, обладающее жаропонижающим, обезболивающим, противовоспалительным и антиагрегантным (препятствующим свёртыванию крови) действием. Является салициловым эфиром уксусной кислоты.

Наименования и классификации

Международное непатентованное наименование: Ацетилсалициловая кислота; Acetylsalicylic acid

Химическое наименование: 2-(Ацетилокси) бензойная кислота; 2-ацетоксибензойная кислота

Терапевтический/фармакологический/химический класс АТХ

Анальгетики / другие анальгетики и антипиретики / салициловая кислота и её производные – N02BA01.

Антитромботические средства / ингибиторы агрегации тромбоцитов – B01AC06.

Стоматологические средства / другие средства для местного лечения ротовой полости – A01AD05.

Физико-химические свойства

Ацетилсалициловая кислота представляет собой кристаллический порошок белого цвета, почти не обладающий запахом. Кристаллизуется с образованием бесцветных игольчатых кристаллов или моноклинных многогранников, немного кислых на вкус. Молярная масса составляет 180,16 г/моль, температура плавления t_пл = 136,5 °С, температура разложения t_разл = 140 °С (Рабинович. 1978).

Ацетилсалициловая кислота малорастворима в воде при комнатной температуре, растворима в горячей воде и легкорастворима в спирте, растворах едких и углекислых щелочей, хлороформе, ацетоне.

Водные растворы ацетилсалициловой кислоты при нагревании подвержены гидролизу. В результате гидролиза ацетилсалициловая кислота распадается на салициловую и уксусную кислоты.

При нагревании до 200 °С ацетилсалициловая кислота проявляет свойства активного флюса, который растворяет оксиды меди, железа и других металлов.

Получение

Ацетилсалициловую кислоту получают реакцией этерификации салициловой кислоты и уксусного ангидрида в присутствии серной кислоты. С целью дальнейшей очистки полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этанол – вода (Роберт-Нику. 1954).

Область применения

Разрешённые показания к применению, противопоказания и режимы дозирования следует смотреть в утверждённых инструкциях по применению каждого зарегистрированного препарата на сайте Государственного реестра лекарственных средств Минздрава РФ.

Болевой синдром

Ацетилсалициловая кислота с успехом применяется при болевом синдроме (различного генеза):

• при острой мигренозной головной боли у взрослых совместно с метоклопрамидом или в монотерапии (с меньшим числом побочных эффектов, чем у суматриптана) (Kirthi. 2013);

• при острой послеоперационной боли у взрослых (однократное введение) (Derry. 2012); однократный приём внутрь 600/650 мг ацетилсалициловой кислоты уменьшает послеоперационную боль так же, как 1000 мг парацетамола или 200 мг целекоксиба (Derry. 2013);

• для облегчения боли в промежности после эпизиотомии у не кормящих женщин после родов (однократное введение) (Shepherd. 2020);

• при дисменорее (Marjoribanks. 2015) и др.

Антиагрегантные свойства

В качестве антиагрегантного (антитромбоцитарного) средства ацетилсалициловая кислота используется:

• при сердечной недостаточности с нормальным ритмом. В настоящее время лечение аспирином или клопидогрелом более безопасно, чем варфарином при сердечной недостаточности с нормальным ритмом, поскольку лечение варфарином чаще ведёт к развитию кровотечений. Мало вероятности, что дальнейшие исследования изменят эти выводы, пока новые, более эффективные и безопасные лекарства не станут доступными (Shantsila. 2016);

• при повышенном артериальном давлении для профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Польза от антиагрегантной терапии ацетилсалициловой кислотой для вторичной профилактики у пациентов с повышенным артериальным давлением во много раз превышает вред, в то время как антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой для первичной профилактики у пациентов с повышенным артериальным давлением дает пользу, выражающуюся в уменьшении частоты развития инфаркта миокарда, которое, однако, нивелируется увеличением риска большого кровотечения (Lip. 2011);

• при остром ишемическом инсульте:

  • антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой 160–300 мг/сутки внутрь, начатая в течение 48 ч после начала предполагаемого ишемического инсульта, уменьшает риск ранней повторной ишемической атаки без риска геморрагических осложнений, способствуя сохранению жизней, и улучшает долгосрочный прогноз. При начале лечения спустя 48 часов после развития симптомов, но в течение 14 дней (т. е. на поздней стадии развития ишемического инсульта), ацетилсалициловая кислота также приносит пользу, как позволяют предположить данные Кокрейновского обзора. Ацетилсалициловая кислота повышает шансы выжить и полностью восстановиться после инсульта, при этом риск серьёзного кровотечения очень низок. В этом обзоре нет достоверных доказательств по эффективности других пероральных антитромбоцитарных средств (Oral antiplatelet ... 2014);

  • другой Кокрейновский систематический обзор на основе 15 клинических испытаний с участием 17 091 человека (из Азии, Европы и Северной Америки), в которых наиболее исследованы комбинации антиагрегантов с ацетилсалициловой кислотой (дипиридамола и клопидогрела), показал, что приём нескольких антиагрегантов снижал риск повторного инсульта, но увеличивал риск кровотечений по сравнению с приёмом меньшего числа антиагрегантов (Naqvi. 2020);

• для профилактики мозгового инсульта и инфаркта миокарда у лиц с высоким риском:

  • в Кокрейновском систематическом обзоре 10 исследований с участием в общей сложности 27 тыс. человек показана равная эффективность с ацетилсалициловой кислотой клопидогрела или тиклопидина для профилактики инсультов и инфарктов. В сравнении с ацетилсалициловой кислотой тиенопиридины – клопидогрел и тиклопидин – вызывали у меньшего числа людей желудочно-кишечные расстройства и кровотечения из кишечника, но у большего – диарею и кожные сыпи. Тиклопидин вызывал больше нежелательных явлений, чем клопидогрел, в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Поскольку тиклопидин вызывает миелосупрессию, клопидогрел представляется предпочтительным ввиду несколько лучшей переносимости, чем ацетилсалициловая кислота. Учитывая, что он заметно дороже ацетилсалициловой кислоты, авторы видят смысл использовать его вместо ацетилсалициловой кислоты только у пациентов, которые не могут принимать аспирин (Thienopyridine derivatives ... 2009);

  • данные другого Кокрейновского обзора демонстрируют, что совместное применение клопидогрела в сочетании с аспирином у людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и людей с установленным сердечно-сосудистым заболеванием без коронарного стента связано со снижением риска инфаркта миокарда и ишемического инсульта, но также с повышенным риском развития больших и малых кровотечений по сравнению с одним аспирином (Clopidogrel plus ... 2017);

• для профилактики преэклампсии и её осложнений:

  • доказательства высокого качества из Кокрейновского систематического обзора продемонстрировали, что использование ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (до 75 мг в день) снизило риск преэклампсии на 18%, или менее чем на одну шестую (36 716 женщин, 60 клинических испытаний). Это означало, что 61 женщину необходимо было лечить антиагрегантом, чтобы одна женщина получила пользу и избежала преэклампсии. Риск преждевременных родов был снижен на 9% (35 212 женщин, 47 испытаний), а число случаев смерти младенцев до или во время родов сократилось на 15% (35 391 женщина, 52 испытания). Антитромбоцитарные средства уменьшили риск рождения младенцев с низкой массой для своего гестационного возраста (35 761 мать, 50 испытаний) и беременностей с серьёзными неблагоприятными исходами (17 382 матери, 13 испытаний). Доказательства среднего качества показали, что только немного больше женщин потеряли более 500 мл крови сразу после родов (послеродовое кровотечение) (23 769 матерей, 19 испытаний) при использовании антиагреганта по сравнению с плацебо или без него, что свидетельствует о том, что ацетилсалициловая кислота безопасна в дозах до 75 мг (Antiplatelet agents ... 2019).

Ацетилсалициловая кислота, применяемая в течение 1–3 лет, значительно уменьшает развитие повторных спорадических аденоматозных полипов. В краткосрочных исследованиях показано, что ацетилсалициловая кислота поддерживает регресс, но не устраняет и не предотвращает развития спорадических колоректальных аденом при семейном аденоматозном полипозе (Asano. 2004), однако нет свидетельств об эффективности ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сосудистой деменцией (Rands. 2000).

Ацетилсалициловая кислота не рекомендована к применению при гиперчувствительности к ней и к другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в фазе обострения), желудочно-кишечных кровотечениях, геморрагическом васкулите, аспириновой бронхиальной астме с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, одновременном приёме метотрексата в дозе 15 мг/неделю и более, кормлении грудью, в детском возрасте (до 15 лет – при применении в качестве жаропонижающего средства). 

Основные фармакологические характеристики

Механизм действия

Ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2, уменьшение синтеза предшественников простагландинов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты (Vane. 1971), в том числе в тромбоцитах. В малых дозах — единственный селективный необратимый ингибитор ЦОГ-1 в тромбоцитах.

Фармакологические эффекты

• анальгетический, жаропонижающий;

• противовоспалительный (развивается ко 2–3-й неделе постоянного применения);

• антиагрегантный (антитромбоцитарный).

Фармакокинетические особенности

Абсорбция полная, быстрая. Связь с белками плазмы высокая. Период полувыведения (Т_1/2) – 15–20 мин, быстро гидролизуется до салицилатов (в ЖКТ, печени и крови). Биотрансформация салицилатов происходит в печени. Выводится почками, в виде свободной салициловой кислоты и конъюгированных метаболитов. Средства, подщелачивающие мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат, антациды, особенно кальций- и/или магнийсодержащие), и молочно-растительная диета ускоряют выведение и снижают эффективность ацетилсалициловой кислоты.

Неблагоприятные эффекты и явления при применении

Эффекты передозировки. При приёме доз выше 4 г в сутки могут появиться симптомы, включающие головную боль, боли в животе, быстрое или глубокое дыхание, головокружение, нарушения зрения, сонливость, тошноту, рвоту и диарею. При тяжёлой передозировке одышка переходит в мучительное дыхание, появляются лихорадка, повышенная возбудимость вплоть до развития спутанности сознания с галлюцинациями и судорогами, в крови определяют респираторный алкалоз, метаболический ацидоз, повышение или понижение уровня сахара крови с гипонатриемией, гипокалиемией, в моче – кровь, кетоновые тела.

У маленьких детей (противопоказано) при лечении гриппа, других респираторных инфекций, ветрянки и других может вызвать тяжёлую энцефалопатию (см. синдром Рейе).

Типичные побочные эффекты включают раздражение ЖКТ, язвы в ЖКТ (с кровотечением), гипервентиляцию, анемию, снижение функции почек и печени, глухоту, сонливость. У предрасположенных лиц может быть анафилактоидная реакция, бронхоспазм, аллергический дерматит, ангионевротический отёк, крапивница.

К лекарственным взаимодействиям, требующим особого внимания, относятся совместное применение с антитромботическими средствами (производные кумарина и индандиона, гепарин, тромболитические средства: альтеплаза, стрептокиназа, проурокиназа и др.), с ингибиторами агрегации тромбоцитов, цефалоспориновыми антибиотиками – цефоперазоном, цефамандолом, цефотетаном, а также с другими НПВС и с алкогольсодержащими напитками в связи с увеличением риска кровотечений.

(Большой справочник лекарственных средств. 2011; Харкевич. 2021; Машковский. 2019; Муратов В. К. Ацетилсалициловая кислота // БМЭ). 

Краткая историческая справка

История ацетилсалициловой кислоты уходит в глубь веков и тысячелетий в тесной связи со всей культурой человеческой цивилизации. Начиная с древнеегипетских папирусов (самый ранний – т. н. папирус Эберса, 16 в. до н. э.) и последующих древнейших медицинских текстов, трудов Гиппократа, а затем и Галена, в качестве важнейшего средства лекарственной терапии упоминается растение salix (лат. ива) и использование отвара из коры ивового дерева для получения болеутоляющего и жаропонижающего эффектов (Jack. 1997).Ива. Фото: Николай Потанин, flickr.com. CC BY-SA 2.0Ива. Фото: Николай Потанин, flickr.com. CC BY-SA 2.0 В 1757 г. священник Э. Стоун, выступая перед Лондонским королевским обществом, на основе результатов своих клинических наблюдений обосновал использование настоя из ивовой коры при заболеваниях, сопровождающихся лихорадочным состоянием (Stone. 1763), а в 1763 г. описал активное вещество этого настоя – салициловую кислоту (Wick. 2012). В 1828 г. И. Бюхнер выделил из коры ивы активную, горькую на вкус субстанцию, названную им салицином. В 1859 г. А. В. Г. Кольбе раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что позволило открыть первую фабрику по её производству в Дрездене в 1874 г. Немецкий химик Ф. Хоффманн, работавший на предприятии Bayer («Байер»), в 1897 г. разработал новый метод получения ацетилированной формы салициловой кислоты – ацетилсалициловой кислоты, которая обладала теми же терапевтическими свойствами. 6 марта 1899 г., когда новое лекарственное средство было запатентовано, стало днём рождения препарата аспирин, который начал выпускаться фармацевтической компанией Bayer в качестве болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного средства (Танашян. 2018). В 1982 г. английскому фармакологу Дж. Вейну за исследования механизма действия ацетилсалициловой кислоты (Vane. 1971) была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины, а королева Великобритании Елизавета II посвятила его в рыцари в 1984 г.

Резюме и дополнительные сведения

В Модельный перечень Основных лекарств ВОЗ 2021 года включена в качестве неопиоидного нестероидного противовоспалительного средства (в том числе для лечения ювенильного артрита); средства для купирования острого приступа мигрени; антитромботического (антитромбоцитарного) средства.

В Перечень ЖНВЛП России 2022 года включена в качестве анальгетика-антипиретика.

В Кокрейновской библиотеке при поиске по термину «Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid)» найдено 10 Кокрейновских систематических обзоров с 2000 г.; в базе клинических исследований (КИ) CENTRAL – 5382 КИ с 1953 г. При поиске по термину «Аспирин^® (Aspirin^®)» найдено 116 Кокрейновских систематических обзоров с 1998 г.; в базе клинических исследований (КИ) CENTRAL – 14348 КИ с 1953 г.

В Российской государственной фармакопее имеется фармакопейная статья ФС.2.1.0006.15.

Международная фармакопея (ВОЗ) 10 (2020) включает фармакопейную статью Acetylsalicylic acid (Acidum acetylsalicylicum).

Торговые наименования: Аспирин. Зарегистрированные на территории РФ продукты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, следует смотреть на сайте Государственного реестра лекарственных средств Минздрава РФ.

Ежегодно человечество потребляет не менее 40 тыс. т ацетилсалициловой кислоты, главным образом при профилактике сердечно-сосудистых событий (Aspirin dose ... 2007).