ОНКОГЕНЕ́З

ОНКОГЕНЕ́З (от греч. ὄγϰος – ком, опу­холь, нарост и ...ге­нез) (кан­це­ро­ге­нез), про­цесс воз­ник­но­ве­ния и раз­ви­тия зло­ка­че­ст­вен­ных (ра­ко­вых) опу­хо­лей. По­ня­тие «ра­ко­вый» яв­ля­ет­ся со­би­ра­тель­ным, объ­еди­няю­щим в се­бе зло­ка­честв. опу­хо­ли са­мых раз­ных тка­ней и ор­га­нов (кар­ци­но­мы, сар­ко­мы, лим­фо­мы, мие­ло­мы и др.), об­щим для ко­то­рых яв­ля­ет­ся не­кон­тро­ли­руе­мый рост кле­ток. В нор­ме в ре­зуль­та­те слож­ных взаи­мо­дей­ст­вий ка­ж­дая клет­ка це­ло­ст­но­го ор­га­низ­ма на­хо­дит­ся в со­стоя­нии ди­на­мич. го­мео­ста­за, ба­лан­са ме­ж­ду внеш­ни­ми и внутр. сиг­на­ла­ми, ре­гу­ли­рую­щи­ми осн. кле­точ­ные про­цес­сы – про­ли­фе­ра­цию и диф­фе­рен­ци­ров­ку, ко­то­рые кон­тро­ли­ру­ют­ся при­су­щи­ми нор­маль­ным клет­кам про­то­он­ко-ге­на­ми (см. Он­ко­гены). Зло­ка­че­ст­вен­но пе­ре­ро­ж­дён­ные (трас­фор­ми­ро­ван­ные) клет­ки ут­ра­чи­ва­ют спо­соб­ность к под­дер­жа­нию та­ко­го ба­лан­са, т. е. вы­хо­дят из-под кон­тро­ля ор­га­низ­ма. 

Клет­ки зло­ка­честв. но­во­об­ра­зо­ва­ний от нор­маль­ных от­ли­ча­ет ряд свойств: об­ра­зо­ва­ние всех фак­то­ров рос­та, их ре­цеп­то­ров и др. ком­по­нен­тов, не­об­хо­димых для кле­точ­но­го де­ле­ния; по­те­ря чув­ст­ви­тель­но­сти к сиг­на­лам, сдер­жи­ваю­щим про­ли­фе­ра­цию, обу­слов­лен­ная инак­ти­ва­ци­ей пре­пят­ст­вую­щих опу­хо­ле­об­ра­зо­ва­нию бел­ков – су­прес­со­ров; за­мед­ле­ние про­цес­сов про­грам­ми­руе­мой смер­ти кле­ток – апоп­то­за; ак­ти­ва­ция фер­мен­та те­ло­ме­ра­зы, от­вет­ст­вен­но­го за ре­п­ли­ка­цию кон­це­вых уча­ст­ков хро­мо­сом – те­ло­мер, что спо­соб­ст­ву­ет не­огра­ни­чен­но­му де­ле­нию кле­ток; сти­му­ля­ция рос­та со­су­дов (ан­гио­ге­не­за) в опу­хо­ли для удов­ле­тво­ре­ния по­вы­шен­ных по­треб­но­стей бы­ст­ро де­ля­щих­ся кле­ток в ки­сло­ро­де; спо­соб­ность к ин­ва­зии и ме­та­ста­зи­ро­ва­нию, обу­слов­лен­ная про­дук­ци­ей про­те­аз, а так­же фак­то­ров, уг­не­таю­щих ло­каль­ный им­му­ни­тет; ге­ном­ная не­ста­биль­ность транс­фор­ми­ро­ван­ных кле­ток, опо­сре­до­ван­ная на­ру­ше­ния­ми сис­тем ре­па­ра­ции ДНК и кон­тро­ля кле­точ­но­го цик­ла; пе­ре­строй­ка ком­по­нен­тов опу­хо­ле­вой стро­мы, соз­даю­щая бо­лее бла­го­при­ят­ные ус­ло­вия для раз­ви­тия кло­на зло­ка­честв. кле­ток.

Пред­ло­же­ны разл. тео­рии, объ­яс­няю­щие ме­ха­низм пре­вра­ще­ния нор­маль­ных кле­ток в зло­ка­че­ст­вен­ные. В их чис­ле ге­не­ти­че­ские (обу­слов­ле­но му­та­ция­ми, не­ста­биль­но­стью ге­но­ма, а так­же ане­у­п­лои­ди­ей, в ос­но­ве ко­то­рой ле­жат не толь­ко ко­ли­че­ст­вен­ные, но и струк­тур­ные из­ме­не­ния хро­мо­сом), ви­рус­ная, ви­ру­со­ге­не­ти­че­ская, им­му­но­ло­ги­че­ские, гор­мо­наль­но-ме­та­бо­ли­че­ские тео­рии, ко­то­рые вза­им­но до­пол­ня­ют друг дру­га, фор­ми­руя об­щее пред­став­ле­ние об О. По­ла­га­ют, что мно­го­этап­ный про­цесс О. у че­ло­ве­ка и жи­вот­ных за­пус­ка­ют му­та­ции в про­то­он­ко­ге­нах и в ге­нах, от­вет­ст­вен­ных за по­дав­ле­ние не­ог­ра­ни­чен­но­го раз­мно­же­ния кле­ток, – ге­нах-су­прес­со­рах опу­хо­ле­во­го рос­та. Му­та­ции в про­то­он­ко­ге­нах мо­гут слу­жить при­чи­ной пре­вра­ще­ния их в он­ко­ге­ны и за­тра­ги­вать струк­тур­ные (как пра­ви­ло, это точ­ко­вые му­та­ции) и ре­гу­ля­тор­ные (в об­лас­ти про­мо­то­ра или эн­хан­се­ра) ге­ны, по­вы­шать уро­вень экс­прес­сии ге­на за счёт хро­мо­сом­ных пе­ре­стро­ек, осо­бен­но транс­ло­ка­ций, или ам­пли­фи­ка­ции. Все эти из­ме­не­ния мо­гут со­про­во­ж­дать­ся из­ме­не­ни­ем струк­ту­ры бел­ко­во­го про­дук­та или уве­ли­че­ни­ем его со­дер­жа­ния в де­сят­ки и бо­лее раз (см. Он­ко­бел­ки). В боль­шин­ст­ве слу­ча­ев му­та­ции воз­ни­ка­ют в со­ма­тич. клет­ках под дей­ст­ви­ем кан­це­ро­ген­ных, час­то хи­мич. фак­то­ров внеш­ней сре­ды (см. Кан­це­ро­ген­ные ве­ще­ст­ва), а так­же ря­да ДНК-со­дер­жа­щих (HPV, EBV, KSHV, HBV) и РНК-со­дер­жа­щих (HTLV-1, HCV) ви­ру­сов, не­ко­то­рых бак­те­рий (напр., Helicobacter pylori), па­ра­зи­тич. чер­вей, в т. ч. шис­то­зом, и не пе­ре­да­ют­ся по на­след­ст­ву. В ре­зуль­та­те му­та­ци­он­но­го пре­вра­ще­ния про­то­он­ко­ге­нов в он­ко­ге­ны уси­ли­ва­ет­ся ак­тив­ность он­ко­бел­ков, сти­му­ли­рую­щих кле­точ­ный рост. Му­та­ция в ге­нах-су­прес­со­рах опу­хо­ле­во­го рос­та ве­дёт к пол­ной или час­тич­ной по­те­ре ак­тив­но­сти ко­ди­руе­мых ими бел­ков – су­прес­со­ров, пре­пят­ст­вую­щих де­ле­нию кле­ток.

На­след­ст­вен­ная (ге­не­ти­че­ская) пред­рас­по­ло­жен­ность к ра­ку оз­на­ча­ет, что ор­га­низм уже с ро­ж­де­ния не­сёт в сво­ём ге­но­ти­пе хо­тя бы один му­тант­ный ал­лель, спо­соб­ст­вую­щий раз­ви­тию опу­хо­ли. Та­кой ор­га­низм из­на­чаль­но ге­те­ро­зи­го­тен, и не­об­хо­ди­мо лишь воз­дей­ст­вие ини­ции­рую­щих фак­то­ров для воз­ник­но­ве­ния му­та­ции во вто­ром ал­ле­ле то­го же ге­на, но уже в со­ма­тич. клет­ках. Впер­вые ги­по­те­за двух­ал­лель­но­го ме­ха­низ­ма кан­це­ро­ге­не­за пред­ло­же­на в 1971, до­ка­за­на на при­ме­ре ге­на ре­ти­ноб­ла­сто­мы (Rb). В даль­ней­шем му­та­ции пред­рас­по­ло­жен­но­сти бы­ли от­кры­ты в ге­не арс, от­вет­ст­вен­ном за раз­ви­тие аде­но­ма­тоз­но­го по­ли­по­за ки­шеч­ни­ка, в ге­нах mlh1 и mlh2, кон­тро­ли­рую­щих ре­па­ра­цию ДНК и при­во­дя­щих к воз­ник­но­ве­нию ра­ка тол­сто­го ки­шеч­ни­ка, в ге­нах brca1 и brca2, обу­слов­ли­ваю­щих рак мо­лоч­ной же­ле­зы и мат­ки у жен­щин, и ря­де др.  

Вы­де­ля­ют три ста­дии О.: ини­циа­цию, раз­ви­тие (про­мо­цию) и про­грес­сию. Фак­то­ра­ми, спо­соб­ны­ми ини­ции­ро­вать О., яв­ля­ют­ся кан­це­ро­ге­ны, ко­то­рые вы­зы­ва­ют по­сто­ян­ную и не­об­ра­ти­мую ак­ти­ва­цию про­то­он­ко­ге­нов в клет­ке, что уве­ли­чи­ва­ет риск её транс­фор­ма­ции (пре­вра­ще­ния в ра­ко­вую). Зло­ка­честв. пе­ре­ро­ж­де­ние уже ини­ции­ро­ван­ной клет­ки мо­гут уси­лить сти­му­ли­рую­щие аген­ты, напр. гор­мон эс­т­ро­ген, вос­па­лит. про­цес­сы (ко­лит, ос­тео­мие­лит, брон­хит и др.), как пра­ви­ло, спо­соб­ст­вую­щие де­ле­нию и рос­ту ини­ции­ро­ван­ных кле­ток, на­ко­п­ле­нию в них ге­не­тич. из­ме­не­ний и раз­ви­тию за­бо­ле­ва­ния. В от­ли­чие от ини­циа­то­ров, сти­му­ля­то­ры не вы­зы­ва­ют ста­биль­ных из­ме­не­ний ДНК и их воз­дей­ст­вие об­ра­ти­мо. По­ка­за­но, что ге­ном не­ко­то­рых ви­ру­сов со­дер­жит он­ко­ге­ны, ак­ти­ви­рую­щие­ся по­сле вклю­че­ния их ге­но­ма в ДНК кле­ток че­ло­ве­ка.

Боль­шин­ст­во опу­хо­ле­вых кле­ток ге­не­ти­че­ски не­ста­биль­ны, что при­во­дит к их раз­но­род­но­сти внут­ри опу­хо­ли и со вре­ме­нем к от­бо­ру наи­бо­лее ус­тойчи­вых кло­нов. Т. о., опу­холь эво­люцио­ни­ру­ет, след­ст­ви­ем че­го яв­ля­ет­ся про­гресс за­бо­ле­ва­ния. По­ла­га­ют, что для воз­ник­но­ве­ния транс­фор­ми­ро­ван­но­го кле­точ­но­го кло­на не­об­хо­ди­мо как ми­ни­мум 5–9 му­та­ций в про­то­он­ко­ге­нах и ге­нах-су­прес­со­рах. Мн. опу­хо­ли ра­но или позд­но раз­ви­ва­ют спо­соб­ность к об­ра­зо­ва­нию вто­рич­ных ко­ло­ний (ме­та­ста­зов) в др. ор­га­нах те­ла, что яв­ля­ет­ся осн. при­чи­ной смерт­но­сти при ра­ко­вых за­бо­ле­ва­ни­ях. Час­то­та по­след­них воз­рас­та­ет и при воз­ник­но­ве­нии на­ру­ше­ний (спон­тан­ных или ин­ду­ци­ро­ван­ных) ра­бо­ты им­мун­ной сис­те­мы, ко­то­рая мо­жет не справ­лять­ся с ак­тив­но раз­мно­жаю­щи­ми­ся му­тант­ны­ми клет­ка­ми. Оп­ре­де­лён­ный вклад в про­цесс воз­ник­но­ве­ния и раз­вития зло­ка­честв. опу­хо­лей мо­гут вно­сить эпи­ге­не­тич. из­ме­не­ния (на­сле­дуе­мые мо­ди­фи­ка­ции струк­ту­ры ДНК, не свя­зан­ные с из­ме­не­ни­ем её нук­лео­тид­ной по­сле­до­ва­тель­но­сти, про­яв­ляю­щие­ся на уров­не фе­но­ти­па). Они воз­ни­ка­ют под воз­дей­ст­ви­ем на­ру­ше­ний ме­ти­ли­ро­ва­ния ДНК, ме­ти­ли­ро­ва­ния, аце­ти­ли­ро­ва­ния и др. мо­ди­фи­ка­ций бел­ков, уча­ст­вую­щих в про­цес­се кле­точ­но­го де­ле­ния. До­пол­ни­тель­ны­ми фак­то­ра­ми рис­ка, спо­соб­ст­вую­щи­ми О., яв­ля­ют­ся не­здо­ро­вый об­раз жиз­ни (ма­лая под­виж­ность, ку­ре­ние, упот­реб­ле­ние ал­ко­го­ля и нар­ко­ти­ков, пе­ре­еда­ние), стресс.

Амер. учё­ный Г. Мар­тин вы­ска­зал идею о том, что об­ра­зо­ва­ние зло­ка­честв. опу­хо­лей за­ви­сит от по­сто­ян­ной про­дук­ции со­от­вет­ст­вую­щих он­ко­бел­ков. На му­тан­тах ви­ру­са сар­ко­мы Рау­са у птиц он до­ка­зал он­ко­ген­ность ге­на src и при­шёл к вы­во­ду, что один ген и ко­ди­руемый им он­ко­бе­лок мо­гут сти­му­ли­ро­вать зло­ка­честв. транс­фор­ма­цию кле­ток. В даль­ней­шем бы­ло ус­та­нов­ле­но, что в про­цесс О. мо­гут быть во­вле­че­ны мн. ге­ны, ко­ди­рую­щие со­вер­шен­но раз­ные по сво­им свой­ст­вам бел­ки, а один и тот же он­ко­ген мо­жет уча­ст­во­вать в воз­ник­но­ве­нии раз­ных ти­пов опу­хо­лей. В ре­зуль­та­те се­к­ве­ни­ро­ва­ния ге­но­ма че­ло­ве­ка иден­ти­фи­ци­ро­ва­но и определено положение бо­лее 100 он­ко­ге­нов и 20 ге­нов-су­прес­со­ров. Зна­чи­тель­но ус­ко­ри­ли про­цесс по­лу­че­ния дан­ных по во­про­сам О. совр. ме­то­ды ана­ли­за, по­зво­ляю­щие ис­сле­до­вать со­во­куп­ность всех бел­ков ор­га­низ­ма (см. Про­те­о­ми­ка), иден­ти­фи­ци­ро­вать уча­ст­ки, в ко­то­рых со­сре­до­то­че­но боль­шин­ст­во му­та­ций (эк­зо­мы), и др.